Se estima que el noventa por ciento de las muertes por cáncer de mama se deben a complicaciones resultantes de la metástasis, un proceso en el que las células cancerosas se separan de donde se formaron por primera vez, viajan a través de la sangre o el sistema circulatorio linfático y forman nuevos tumores metastásicos en otras partes del cuerpo.
Sin un tratamiento efectivo para bloquear este proceso, existe la necesidad de atacar no solo el tumor primario, sino también su potencial metastásico cuando se diagnostican tipos altamente invasivos de cáncer de mama y / o cáncer de mama en una etapa avanzada.
Las células cancerosas usan protuberancias similares a pies llamadas invadopodios para degradar el tejido subyacente, ingresar al torrente sanguíneo y formar metástasis en otros órganos. Hace aproximadamente cuatro años, el Dr. Hava Gil-Henn e investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan revelaron dos pistas importantes sobre la formación de invadopodios: el nivel celular de las proteínas Pyk2 y cortactina aumentó sospechosamente cuando la célula entró en su fase maligna, pero cuando la célula perdió su capacidad de producir Pyk2, no se observó metástasis alguna.
En un estudio reciente que amplía este hallazgo, el Dr. Gil-Henn y el Prof. Jordan Chill, del Departamento de Química de Bar-Ilan, caracterizaron la interacción entre estas proteínas asociadas y mostraron que esta interacción es un requisito previo para la formación de metástasis de células cancerosas. Además, determinaron el mecanismo en el que la interacción cortactina-Pyk2 afecta la formación de invadopodios y definieron la estructura del complejo entre estas dos proteínas. Los hallazgos del equipo de investigación, que también incluyó al Dr. Shams Twafra y al Dr. Chana Sokolik, fueron publicados en la revista Oncogene.
En el estudio reciente, los investigadores definieron el segmento preciso de la proteína involucrada en la interacción entre Pyk2 y la cortactina. El pequeño segmento, conocido como péptido, se sintetizó en el laboratorio y se administró a ratones portadores de cáncer de mama. El péptido sintetizado compitió con éxito con la proteína natural Pyk2 por la «atención» de la cortactina y esencialmente bloqueó el acceso de Pyk2 a ella. Esto inhibió la formación de los invadopodios similares a los pies y, como resultado, los pulmones de los ratones permanecieron mucho más sanos, con muy pocas, si alguna, metástasis.
«Estábamos muy emocionados de ver que la idea de usar el motivo de unión a Pyk2 para la cortactina como inhibidor de los invadopodios funcionó in vivo bastante bien», dice el coautor del estudio, el Dr. Hava Gil-Henn. «Esto sirvió para demostrar el potencial clínico de inhibir la interacción recién descubierta».
Sorprendentemente, todo esto se logró utilizando un segmento muy pequeño de Pyk2, que abarca solo 19 de sus 1,009 bloques de construcción de aminoácidos. Esto se observó, como se señaló, en la disminución de la metástasis pulmonar en el modelo de ratón de cáncer de mama. Además, redujo en gran medida la invasividad de las células tumorales de mama, detuvo la maduración de los invadopodios en las células tumorales y redujo la tasa de polimerización de la actina, que es necesaria para la progresión en la formación de invadopodios. Todos estos hallazgos juntos proporcionaron evidencia inequívoca de que el péptido de 19 aminoácidos en realidad bloquea la metástasis.
El profesor Jordan Chill, que se especializa en determinar la estructura tridimensional de las proteínas, se unió al equipo de investigación para determinar cómo el péptido bloquea la metástasis. «El proceso de desarrollo de un fármaco exitoso a partir de un péptido inhibidor es extremadamente exigente y es casi imposible de completar sin una visión estructural del complejo entre el péptido y su objetivo, en este caso la cortactina», dice el profesor Chill. A través de un experimento de RMN conocido como NOESY, se determinó la posición de cada uno de los 881 átomos de la proteína cortactina y 315 átomos del péptido, creando una imagen tridimensional de la estructura. La posición espacial de los átomos es el secreto para comprender la fuerza del enlace entre las proteínas, lo cual es fundamental para crear un medicamento que prevenga eficazmente ese enlace. Para ilustrar esto, se encontró que el aminoácido # 10 en el péptido encaja exactamente en la «ranura» en la cortactina y no debe cambiarse, mientras que el aminoácido # 11 mira hacia afuera y su identidad exacta es menos importante.
El Dr. Gil-Henn y el Prof. Chill ahora se centran en transformar el péptido en un mejor candidato a fármaco. Se están probando diferentes secuencias de aminoácidos para producir un producto que proporcionará una unión más fuerte y específica en el sitio objetivo de la cortactina. La especificidad es crucial porque el sitio en la cortactina donde tiene lugar la unión, conocido como SH3, es similar a los sitios SH3 en otras proteínas, y cualquier unión no deseada a otra proteína puede causar efectos secundarios.
La combinación de la biología celular (descubrir las dos proteínas y demostrar que podemos bloquear eficazmente la metástasis) y la biología estructural (que nos da el cómo y el por qué de este evento de unión) acerca a la ciencia a la lucha contra el cáncer de mama de una manera que antes no era posible. Los investigadores esperan que este avance conduzca al desarrollo de un fármaco que inhiba la formación de metástasis y se convierta en parte de los enfoques terapéuticos disponibles para mejorar las posibilidades de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes diagnosticadas con cáncer de mama invasivo y otros cánceres metastásicos.
Esta investigación fue financiada por el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel y la Asociación de Cáncer de Israel (Dr. Gil-Henn) y subvenciones de la Fundación de Ciencia de Israel (al Dr. Gil-Henn y al Prof. Chill).
